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近年來(lái)，甲狀腺癌的發(fā)病率包括我國(guó)在內(nèi)的全球多個(gè)國(guó)家和地區(qū)呈現(xiàn)持續(xù)快速上漲態(tài)勢(shì)。2022年全球新發(fā)病例高達(dá)近80萬(wàn)，中國(guó)患者約占一半（圖1）^[1]。雖然大多數(shù)甲狀腺癌患者經(jīng)規(guī)范化治療后預(yù)后良好，但仍有約23%的患者發(fā)生腫瘤進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這也是導(dǎo)致死亡的重要原因^[2]。隨著甲狀腺癌致病分子機(jī)制深入研究，相應(yīng)的靶向治療藥物不斷涌現(xiàn)，被批準(zhǔn)用于晚期甲狀腺癌的靶向藥物也不斷增多?；诜肿犹卣鬟M(jìn)行甲狀腺癌精準(zhǔn)診療的理念已逐步形成，為晚期甲狀腺癌患者提供了更多的治療方案選擇^[3]。

圖1 2022年中國(guó)癌癥新發(fā)病例數(shù)前十的癌癥

甲狀腺癌可發(fā)生BRAF、RAS、RET、TERT、PAX8-PPARγ、TP53、NTRK等基因變異（如突變、擴(kuò)增、重排等，詳見(jiàn)前面幾期的“甲狀腺癌與基因那些事”），從而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的MAPK、PI3K-AKT、WNT-beta、NF-κB等多種信號(hào)通路異常激活（圖2），使得鈉碘共轉(zhuǎn)運(yùn)體（NIS）的表達(dá)下降或功能異常，影響常規(guī)治療——¹³¹碘的治療療效^[4-5]。因此，當(dāng)常規(guī)治療無(wú)效、臨床證據(jù)呈明顯進(jìn)展或有腫瘤進(jìn)展相關(guān)癥狀的全身或局部晚期甲狀腺癌，可考慮行靶向藥物治療。

圖2 甲狀腺癌分子致病機(jī)制

目前甲狀腺癌靶向治療藥物可分為多靶點(diǎn)激酶抑制劑和特定性靶向抑制劑兩類。多靶點(diǎn)激酶抑制劑是一類能靶向抑制多種酪氨酸激酶受體（RTKs）活性的小分子藥物，靶點(diǎn)包括VEGFR、PDGFR、FGFR等；特定性靶向抑制劑是一類能夠針對(duì)性抑制癌癥發(fā)生發(fā)展相關(guān)的特定基因改變或通路異常的藥物，常見(jiàn)的有RET抑制劑、NTRK抑制劑、BRAF抑制劑、MEK抑制劑、EGFR抑制劑、MAPK信號(hào)通路抑制劑以及PI3K-AKT信號(hào)通路抑制劑（圖3）^[3]。

圖3 靶向藥物治療甲狀腺癌的作用靶點(diǎn)

多靶點(diǎn)激酶抑制劑

多靶點(diǎn)激酶抑制劑在晚期甲狀腺癌治療中占重要地位，截至目前，已有4款藥物在國(guó)內(nèi)獲批上市，分別是索拉非尼、侖伐替尼、安羅替尼和多納非尼。由于缺乏靶向藥物之間比較和驗(yàn)證的隨機(jī)對(duì)照研究，因此臨床實(shí)踐中靶向藥物的優(yōu)先推薦順序目前尚無(wú)定論^[3]。對(duì)于藥物的安全性，研究數(shù)據(jù)表明多納非尼和安羅替尼的治療耐受性優(yōu)于索拉非尼和侖伐替尼^[6]。各種多靶點(diǎn)激酶抑制劑的臨床研究主要結(jié)果及國(guó)內(nèi)外（NMPA、FDA）獲批情況如下表（表一）^{[3、5、6]}。

表1/國(guó)內(nèi)外（NMPA、FDA）獲批多靶點(diǎn)激酶抑制劑匯總

注：NMPA中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、FDA美國(guó)食品藥物管理局、PFS無(wú)進(jìn)展生存、ORR客觀緩解率、RAIR-DTC放射性碘難治性分化型甲狀腺癌、MTC甲狀腺髓樣癌

特定性靶向抑制劑

特定性靶向抑制劑具有療效更強(qiáng)、不良反應(yīng)更低，已逐漸成為甲狀腺癌靶向治療的新生力量。截至目前，已有4款藥物在國(guó)內(nèi)獲批上市，分別是RET抑制劑普拉替尼和賽普替尼、NTRK抑制劑拉羅替尼和恩曲替尼。對(duì)于特定性靶向抑制劑的使用，專家建議晚期甲狀腺癌患者使用靶向藥物前進(jìn)行包含常見(jiàn)治療靶點(diǎn)的基因檢測(cè)^[3]。各種多特定性靶向抑制劑的臨床研究主要結(jié)果及國(guó)內(nèi)外（NMPA、FDA）獲批情況如下表（表二）^{[3、5、6]}。

表2/國(guó)內(nèi)外（NMPA、FDA）獲批特定性靶向抑制劑匯總

注：NMPA中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、FDA美國(guó)食品藥物管理局、PFS無(wú)進(jìn)展生存、ORR客觀緩解率、DTC分化型甲狀腺癌、MTC甲狀腺髓樣癌、ATC甲狀腺未分化癌

小結(jié)

目前，甲狀腺癌靶向藥物治療正在不斷積累證據(jù)，推進(jìn)靶向治療的精準(zhǔn)性、高效性、低不良反應(yīng)性，以激酶抑制劑為代表的靶向治療已成為晚期甲狀腺癌治療模式^[7]。與此同時(shí)，多項(xiàng)聯(lián)合療法（如靶向藥物聯(lián)合、靶向聯(lián)合化療、靶向聯(lián)合¹³¹碘治療）、靶向新輔助治療等臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展，將為治療晚期甲狀腺癌進(jìn)一步提供臨床依據(jù)，使靶向藥物治療成為晚期甲狀腺癌患者提高生活質(zhì)量和生存期的有效手段。

參考文獻(xiàn)

[1] Journal of the National Cancer Center,2024:47-53.

[2] Endocr Relat Cancer, 2018, 25(4): R209-R223.

[3] 晚期甲狀腺癌靶向藥物應(yīng)用中國(guó)專家共識(shí)(2022年版)

[4] Critical Reviews in Oncology/Hematology,2014,90(3).

[5] 放射性碘難治性分化型甲狀腺癌診治管理指南(2024版)

[6] 晚期甲狀腺癌靶向藥物不良反應(yīng)管理專家共識(shí)(2023年版)

[7] CSCO分化型甲狀腺癌診療指南(2021版)

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