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摘要

陰莖鱗狀細(xì)胞是一種預(yù)后較差的罕見(jiàn)惡性腫瘤，林奇綜合征是一種常染色體顯性遺傳性疾病，由錯(cuò)配修復(fù)基因的功能缺失型變異引起。我們報(bào)道了一例PSCC患者，其為PMS2基因D526Afs*69雜合突變引起的疑似LS患者。通過(guò)腫瘤全景基因突變檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)了19 個(gè)體細(xì)胞突變，高腫瘤突變負(fù)荷（14.03個(gè)突變/Mb）和微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定。在外周血樣本中鑒定出胚系PMS2 D526Afs*69突變。免疫組化顯示PMS2和MLH1表達(dá)完全缺失。

文章近期發(fā)表于期刊Urologia Internationalist（IF=1.5）。本研究廈門飛朔生物技術(shù)有限公司、蘇州朔幸醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)有限公司提供了基因測(cè)序和數(shù)據(jù)分析等關(guān)鍵支持。

背景介紹

林奇綜合征（LS）是一種腫瘤易感性、常染色體顯性遺傳病，由錯(cuò)配修復(fù)（MMR）基因（MLH1、PMS2、MSH2、MSH6）的雜合性致病突變（PVs）引起。四種MMR蛋白中的任何一個(gè)發(fā)生功能缺失都會(huì)損害DNA MMR機(jī)制，導(dǎo)致體系突變的積累和微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H），進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。與普通人群相比，LS患者一生中罹患多種癌癥的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。LS與3%的結(jié)直腸癌（CRC）和子宮內(nèi)膜癌（EC）相關(guān)。按照原發(fā)部位，LS被分為兩個(gè)型別：I型LS僅起源于結(jié)腸和直腸；II型LS中，腫瘤發(fā)生于腸外組織，通常會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌，較不常見(jiàn)的還有卵巢、乳腺、尿道、胃、膽道、小腸和腦部等器官的腫瘤。在男性生殖系統(tǒng)腫瘤中，LS非常罕見(jiàn)。

案例報(bào)道

一名57歲的男性，2023年7月被診斷為陰莖鱗狀細(xì)胞癌（PSCC），接受了陰莖切除術(shù)。2023年10月因會(huì)陰疼痛2周就診，腹股溝彩超顯示左側(cè)腹股溝區(qū)淋巴結(jié)增大，大者3.0×1.8厘米?；颊呓邮芰烁骨荤R盆腔淋巴結(jié)清掃和腹股溝淋巴結(jié)清掃術(shù)，病理診斷左側(cè)腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性鱗狀細(xì)胞癌（SCC），免疫組織化學(xué)（IHC）結(jié)果顯示AE1/AE3（+），CK5/6（灶+），P40（+），P63（+），P16（+），CK7（+），CK20（-），GATA3（-），Uroplakin（-），Vimentin（-）。

患者有腫瘤家族史，其母親6年前被診斷出結(jié)腸癌，其弟弟在10歲時(shí)被診斷出腦部腫瘤。但其家庭成員并未接受過(guò)基因檢測(cè)?？紤]到轉(zhuǎn)移性腫瘤和家族史，推薦患者采用原發(fā)腫瘤組織和對(duì)照血液進(jìn)行腫瘤全景（602）基因檢測(cè)。

▲患者的家系圖

高通量測(cè)序（NGS）分析顯示腫瘤MSI-H狀態(tài)，有31.8%（14/44）的位點(diǎn)不穩(wěn)定。共檢測(cè)出19個(gè)體系突變，腫瘤突變負(fù)荷（TMB）為14.03突變/Mb。檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PMS2基因D526Afs*69雜合胚系突變。根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)（ACMG）2015年發(fā)布的變異解讀標(biāo)準(zhǔn)與指南，該突變被分類為“致病性”，預(yù)測(cè)突變導(dǎo)致PMS2蛋白功能缺失。

▲NGS檢出的關(guān)鍵體系和胚系突變

IHC結(jié)果顯示原發(fā)腫瘤組織PMS2和MLH1蛋白表達(dá)均完全缺失，表明存在錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）狀態(tài)。此外，患者無(wú)癥狀的兒子（35歲）接受了血液檢測(cè)，也發(fā)現(xiàn)了遺傳的PMS2基因D526Afs*69雜合突變。2023年12月，患者在其他醫(yī)院發(fā)現(xiàn)腹股溝復(fù)發(fā)和骼淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移?；颊咭呀?jīng)完成了六個(gè)療程的TIP（紫杉醇+異環(huán)磷酰胺+順鉑）聯(lián)合尼妥珠單抗、特瑞普利單抗（PD-1抑制劑）的治療。目前，治療仍在進(jìn)行中。

▲MMR-IHC結(jié)果：a、MSH2，b、MSH6，c、MLH1，d、PMS2，e、HE染色

討論

PSCC是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，占男性所有癌癥的不到1%。轉(zhuǎn)移性患者的5年生存率低于20%。LS是一種常染色體顯性遺傳性疾病，具有dMMR/MSI-H的LS相關(guān)腫瘤可能從免疫檢查點(diǎn)抑制劑中獲益。迄今為止，沒(méi)有證據(jù)表明PSCC與LS有關(guān)，據(jù)我們所知，這是LS與PSCC相關(guān)的第一個(gè)案例。根據(jù)該病例，PSCC可能是LS腫瘤的一部分。

飛朔生物的腫瘤全景基因檢測(cè)已經(jīng)升級(jí)為檢測(cè)1200個(gè)熱點(diǎn)基因，包含MSI、TMB、HRR、HLA、免疫耐藥、超進(jìn)展等生物標(biāo)志物。飛朔致力于為腫瘤個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)檢測(cè)提供最具創(chuàng)新性的產(chǎn)品和服務(wù)，并持續(xù)更新現(xiàn)有產(chǎn)品。

參考文獻(xiàn)

The First Case of Lynch Syndrome-Associated Penile Cancer Harboring a Heterozygous PMS2 Frameshift Variant[J]. Urol Int. 2024 Sep 2:1-5.

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